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Das maligne Melanom macht mit 75% den größten Anteil an den Hautkrebs-Todesfällen weltweit aus und betrifft häufig auch schon jüngere Patienten in einem Alter von unter 40 Jahren. Im Stadium der Metastasierung ist es ein besonders aggressiver Tumor, der u.a. in Lunge, Leber, Gehirn und Knochen streut. Der dann in der Regel tödliche Verlauf lässt sich wenig durch Chemotherapie oder Strahlentherapie beeinflussen. Erst mit der Entwicklung der sogenannten zielgerichteten Therapie (targeted therapy) konnte erstmals ein Medikament eine signifikante Verlängerung des Überlebens dieser Patienten bewirken. Wenn im Melanom eine BRAF-V600-Punktmutation vorliegt, die bei etwa 40-50% aller Melanompatienten vorkommt, kann die Hemmung des onkogenen, also Krebs auslösenden BRAF-Proteins zu einem Stopp der Tumorzellproliferation und damit zu einer Schrumpfung der Tumoren führen.
Das BRAF-Protein ist an der Regulation des MAPK/ERK Signalwegs beteiligt und beeinflusst u.a. die Zellteilung und die Differenzierung der Zellen. Mutationen im BRAF-Gen können dazu führen, dass dieser Signalweg ständig aktiviert ist. Eine Folge kann Krebs sein. Dabrafenib ist ein Medikament, das in einer multizentrischen klinischen Phase-III-Studie an unbehandelten metastasierten Melanompatienten mit einer BRAF-V600E-Mutation objektive Ansprechraten von 59 % gezeigt hat – gegenüber 24 % unter einer Standard-Chemotherapie mit dem Zytostatikum DTIC* (Dacarbazin). Das mediane progressionsfreie Überleben verlängerte sich auf 6,9 Monate unter Dabrafenib gegenüber 2,7 Monate unter DTIC*. Eine Wirksamkeit von Dabrafenib konnte in einer anderen Studie auch speziell bei Patienten mit Gehirnmetastasen gezeigt werden.
Dabrafenib ist nach Vemurafenib nun der zweite BRAF-Inhibitor, der für das nicht chirurgisch zu behandelnde und metastasierte maligne Melanom beim Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation als Monotherapie zugelassen ist (Zulassungserteilung am 02. September 2013). Die Einnahme erfolgt als Kapseln oral zweimal täglich. Als häufigste (≥10%) Nebenwirkungen treten Hyperkeratosen, Fieber, Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit, Hautpapillome, Haarausfall, Hautausschlag und Erbrechen auf. Seltener kann es auch zu neuen Hauttumoren, Nierenversagen, Augenentzündungen (Uveitis, Iritis), Pankreatitis und EKG-Veränderungen (QT-Verlängerung) führen. Die Rate der Photosensitivität lag in der Dabrafenib Zulassungsstudie bei < 3%.
Das größte Problem bei der zielgerichteten Therapie stellt die Ausbildung von Resistenzen des Tumors gegenüber Vemurafenib oder Dabrafenib nach einer durchschnittlichen Einnahmezeit von etwa 7 Monaten dar. Diese Resistenz beruht auf einer Reaktivierung von Signalwegen, die Wachstum fördern, aufgrund von Mutationen oder Amplifikationen von anderen Genen, die die BRAF-Inhibition umgehen können.
Ein weiterer moderner Ansatz stellt die immunonkologische Therapie dar. Seit Juli 2011 ist der CTLA4-Antikörper Ipilimumab zur Behandlung des metastasierten Melanoms zugelassen. Seine Wirkung beruht auf einer Aktivierung der T-Zellen und damit auf der Induktion der körpereigenen Immunabwehr. Mit Ipilimumab konnte erstmals ein Langzeitüberleben von Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen gezeigt werden. Seit 31. Oktober 2013 ist die Zulassung von Ipilimumab auf die Erstlinientherapie von Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom erweitert worden. Die Gabe erfolgt intravenös über einen Zeitraum von 90 Minuten und wird insgesamt dreimal wiederholt im Abstand von jeweils 3 Wochen (insgesamt 4 Dosen). Als unerwünschte Wirkung kann es zu immunvermittelten Reaktionen kommen, die den Gastrointestinaltrakt, die Haut, Leber oder das Nerven- oder Hormonsystem betreffen können. In diesem Fall kann eine immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden lebenswichtig sein.
Als weitere Hoffnungsträger der immunonkologischen Therapie gelten PD1-Antikörper oder PD-Liganden1-Antikörper. Im Prinzip führen diese ebenfalls zu einer T-Zellaktivierung bei möglicherweise höheren Ansprechraten als Ipilimumab und ähnlichem Nebenwirkungsprofil. Der PD1-Antikörper Nivolumab ist am 04. Juli 2014 in Japan zur Behandlung von nicht resezierbarem Melanom zugelassen worden. Der Antrag für die Genehmigung der Zulassung in den USA wird bei den Behörden (FDA) in Kürze eingereicht. Aktuell wird in Studien überprüft, ob eine Kombination aus Ipilimumab und Nivolumab die Antitumorwirkung noch verbessern kann.
Die immunonkologische Therapie ist auch bei anderen Krebsarten wie zum Beispiel Bronchial- und Nierenzellkarzinom wirksam und die Zulassung dieser Antikörper für weitere Indikationen wird daher erwartet.
Ansprechpartner:
Prof. Dr. med. Carola Berking
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Klinikum der Universität München
Frauenlobstraße 9-11
80337 München
Tel: +49 (0)89 4400-56324
Fax: +49 (0)89 4400-56322
Email: carola.berking@med.uni-muenchen.de
Während der Fortbildungswoche: +49 (0)89/48098 97100
Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie
Die Fortbildungswoche fand erstmals 1951 statt, initiiert von der Klinik und Poliklinik für Allergologie und Dermatologie der Ludwig-Maximilians-Universität München (LMU). Seither wird sie alle zwei Jahre mit großem Erfolg durchgeführt. In diesem Jahr findet die Veranstaltung zwischen dem 19. und 25. Juli statt. Insgesamt werden 50 Kurse, 76 Plenarvorträge und 65 Industrieseminare und -symposien sowie eine Vielzahl weiterer Veranstaltungen angeboten. Die Veranstalter erwarten mehr als 4.000 Teilnehmer aus dem In- und Ausland im Kulturzentrum Gasteig und im Holiday Inn-Munich City Center. Tagungsleiter ist Prof. Dr. Dr. h.c. Thomas Ruzicka, Direktor der Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie der LMU. Verantwortlich für das wissenschaftliche Programm ist Prof. Dr. Peter Thomas, unterstützt von Prof. Dr. Carola Berking und Prof. Dr. Jörg Prinz (alle LMU-Klinik).
http://www.fortbildungswoche.de
Criteria of this press release:
Journalists, Scientists and scholars, Students
Medicine
transregional, national
Research results
German
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